Por que certas pessoas perdem mais peso com Mounjaro do que outras? Estudo explica

Os medicamentos de última geração para emagrecimento, como a semaglutida e a tirzepatida (esta última mais conhecida pelo nome comercial Mounjaro) vêm sendo celebrados como um divisor de águas no tratamento da obesidade. Ao mimetizar hormônios intestinais como o GLP-1 e o GIP, esses remédios atuam diretamente no controle do apetite, na saciedade e no metabolismo, promovendo perdas de peso significativas em muitos pacientes. No entanto, a eficácia desses tratamentos está longe de ser uniforme. Ensaios clínicos mostram que, embora a média de perda de peso possa chegar a cerca de 10% da massa corporal total, há uma dispersão considerável nos resultados, já que alguns pacientes perdem mais de 25%, enquanto outros praticamente não respondem ao tratamento, não atingindo sequer uma redução de 5% do peso. Essa variabilidade também envolve à tolerabilidade da substância. Náuseas, vômitos e desconfortos gastrointestinais são comuns e, em certos casos, intensos o suficiente para levar à interrupção do tratamento. Esse cenário levanta uma questão central para médicos e pesquisadores: por que pessoas submetidas ao mesmo medicamento apresentam respostas tão distintas? Papel do DNA na resposta ao tratamento Uma parte importante da resposta diversificada ao tratamento pode estar no código genético. Um estudo publicado nessa quarta-feira (8) na revista Nature, identificou variantes genéticas associadas tanto à eficácia quanto aos efeitos colaterais dos medicamentos baseados em GLP-1 e GIP, a partir da análise de dados de quase 28 mil pacientes. Os pesquisadores responsáveis pelo projeto encontraram uma variante no gene GLP1R, que codifica o receptor do GLP-1 — alvo direto das terapias. Indivíduos com essa variação genética apresentaram maior perda de peso, cerca de 0,7 kg a mais com uma cópia e até 1,5 kg adicionais com duas cópias. As descobertas são provenientes de um estudo com quase 28 mil usuários do serviço de testes de DNA 23AndMe que relataram o uso de medicamentos para emagrecer Wikimedia Commons Para Adam Auton, coautor do estudo, a descoberta faz sentido do ponto de vista biológico. “A variante genética que encontramos está localizada exatamente nesse gene do receptor de GLP-1, que por acaso é o alvo desses medicamentos”, afirmou, à revista Scientific American. Segundo ele, isso indicou rapidamente aos pesquisadores que estavam “no caminho certo”. A hipótese é que essa variante torne o receptor mais eficiente, aumentando sua presença na superfície das células e facilitando a ação do medicamento. Ainda assim, Auton ressalta que o impacto é limitado: “Há uma série de fatores que podem influenciar a perda de peso, dos quais a genética é um subcomponente”, relata, em entrevista à Nature. Para além da eficácia, o estudo também identificou variantes associadas ao maior risco de efeitos colaterais. Algumas aumentam significativamente a probabilidade de vômitos e náuseas, enquanto uma variante no gene GIPR foi associada a um risco até 83% maior de vômitos em usuários de tirzepatida. Em casos raros, a combinação de variantes pode amplificar drasticamente esse efeito. Indivíduos com determinadas combinações genéticas podem ter um risco até 15 vezes maior de vomitar. Pode ocorrer também um efeito indireto, uma vez que, quanto mais enjoado se sente, menos tende-se a comer. Medicina de precisão Mesmo com os avanços do estudo, os especialistas enfatizam que a genética não explica tudo. Fatores como idade, sexo, condições metabólicas e comportamento também impactam os resultados. “Há muitos fatores que influenciam a experiência das pessoas com os GLP-1. Conseguimos demonstrar que a genética também desempenha um papel”, lembra Auton ao jornal The Washington Post. Dessa forma, a aplicação imediata dos resultados do estudo ainda é limitada e exigirá mais testes antes de ser considerada na prática clínica, mas representa um passo um importante para a farmacogenômica — área que busca adaptar tratamentos ao perfil genético de cada paciente.