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  "textContent": "Produites par le groupe italien Bracco à Plan-les-Ouates, dans le canton de Genève, des microbulles réactives aux ultrasons ont d’abord amélioré l’imagerie médicale. Leur usage pourrait se développer pour diagnostiquer des cancers, faire pénétrer des médicaments dans le cerveau ou réduire le coût des thérapies cellulaires.\n\nDans la zone industrielle de Plan-les-Ouates, non loin des manufactures horlogères de Piaget et Vacheron-Constantin, la filiale d’un groupe pharmaceutique italien connaît un succès qui s’est traduit dans une nouvelle construction: aux 5000 mètres carrés de son premier bâtiment se sont ajoutés 8000 m2 d’une nouvelle unité de production en 2024. «Pour la partie production, nous étions 25 en 2013. Nous sommes 72 aujourd’hui. Dans le même temps, nous sommes passés de 300’000 flacons par an à plus de 2,5 millions l’an dernier, indique Vincent Letondal, directeur du site. Notre nouvelle ligne de production nous permet d’en produire six millions.»\n\nBracco est un groupe familial actif dans les sciences de la vie. Sa principale filiale, Bracco Imaging, est leader dans les produits de contraste – des substances qui, une fois administrées aux patients, permettent aux médecins, par l’entremise de machines d’imagerie médicale, de mieux distinguer ce qui se passe à l’intérieur du corps.\n\nAvec un siège à Milan, trois usines en Italie et d’autres en Allemagne, en Chine, aux États-Unis et au Canada, ce groupe qui emploie plus de 3900 personnes et dégage un chiffre d’affaires annuel de 2 milliards d’euros aurait pu choisir de poursuivre sa croissance ailleurs que dans l'une des villes les plus chères du monde. Or, depuis 2020, il a investi plus de 100 millions de francs suisses dans son site genevois.\n\n### Moteur de croissance\n\nPourquoi ici? Parce que l’histoire commence à Carouge, et remonte à la fin des années 1980. À l’Institut Battelle, un centre de recherche américain arrivé en Suisse dans les bagages du Plan Marshall, un groupe de chercheurs réalise, dans le cadre d’un contrat avec Bracco, un tour de force en mettant au point une microbulle, aussi petite qu’un globule rouge, composée d’une enveloppe de lipides encapsulant un gaz réactif aux ultrasons. Une molécule si petite – moins de 8 microns – qu’elle pouvait être injectée dans le sang. Et ainsi servir d’agent de contraste lors d’une échographie, une technologie de visualisation anatomique fondée, justement, sur les ultrasons. Ce gaz, l’hexafluorure de soufre, avait déjà été utilisé en ophtalmologie, en démontrant une bonne tolérance et une évacuation rapide par l’organisme. Quant à l’enveloppe de lipides, elle pouvait être métabolisée par le foie. Au début des années 90, le management de Bracco découvre ces microbulles et est conquis. Il décide d’internaliser l’équipe de chercheurs.\n\nLa production de Bracco à Genève est passée de 300'000 à 2,5 millions de flacons entre 2013 et 2025. | Bracco / Niclas Jenssen.\n\nDepuis, le site de production genevois est devenu un moteur de croissance pour le groupe italien. «En 2023, la technologie des microbulles _(produites à Genève, ndlr.)_ représentait environ 6% du chiffre d’affaires. Nous aimerions la porter à 10% d’ici cinq ans», déclarait récemment Fulvio Renoldi Bracco, président directeur général de Bracco Imaging, au _Corriere della Sera_.\n\nDans l’entrée de l’usine de Plan-les-Ouates, les visiteurs sont accueillis devant un mur de brevets, une cinquantaine de documents intitulés «United States Patent Number…». «Nous n’avons sélectionné que les plus significatifs», précise Thierry Bettinger, directeur du centre de recherche. C’est lui qui va nous expliquer comment ces microbulles ont changé le destin de l'entreprise Bracco. Et quel avenir radieux elles lui dessinent.\n\n### Prévenir les crises cardiaques\n\nDans son bureau, il ouvre son ordinateur et nous présente deux images. «À gauche, vous avez une échographie standard du cœur, explique-t-il. Vous voyez le muscle cardiaque, la forme des ventricules… Mais ce que vous ne voyez pas, c’est le sang et la manière dont il circule.»\n\nSur l’image de droite, des microbulles ont été injectées en intraveineuse. Et ce qui était sombre devient brillant. La circulation sanguine, désormais apparente, montre la formation de petits vortex au passage des ventricules. «Auparavant, l’échographie donnait surtout des informations anatomiques. Grâce à la circulation des microbulles, elle livre aussi des données fonctionnelles dynamiques, poursuit Thierry Bettinger. Elle permet de mieux visualiser les cavités ventriculaires ventricules et améliore la délimitation du muscle cardiaque. Un examen qui contribue à améliorer le diagnostic des pathologies cardiaques et à assurer un meilleur suivi de l’évolution des patients.»\n\nSous l’effet des ultrasons, les microbulles oscillent jusqu’à un million de fois par seconde, ce qui les rend visibles pour les logiciels qui animent les échographes. Ces mêmes oscillations expliquent pourquoi le potentiel de cette technologie dépasse aujourd’hui l’imagerie médicale et ouvre la voie à de nouvelles applications pharmaceutiques.\n\n### Bientôt centenaire\n\nEn 2027, Bracco célébrera le centième anniversaire de sa fondation. Au départ, l’entreprise était le distributeur des produits pharmaceutiques de Merck en Italie. Puis Fulvio Bracco, fils du fondateur et chimiste formé à l’Université de Pavie en Italie, décide après la seconde guerre mondiale de donner la priorité à la recherche. Il mise notamment sur la chimie de l’iode, utilisée pour opacifier les organes creux, comme les vaisseaux sanguins ou les voies urinaires, ce qui les rend visibles aux rayons X.\n\nDans les années 1970, l’apparition des CT-scans rend la stratégie payante. Cette technologie des rayons X, couplée aux développements de l’informatique, permettait enfin de générer des images anatomiques en deux ou trois dimensions. Ces appareils se sont rapidement déployés dans les hôpitaux.\n\nLe nouveau bâtiment de Bracco de 8000m2 à Plan-les-Ouates. | Bracco / Niclas Jenssen\n\nEn 1981, Bracco lance l’iopamidol, un agent de contraste iodé grâce auquel l’entreprise va profiter du développement fulgurant de l’imagerie médicale, qu’il s’agisse de rayons X, de médecine nucléaire (PET scan) ou d’imagerie par résonance magnétique (IRM). L’acquisition des microbulles genevoises de Battelle en 1989 est venue compléter le tableau en positionnant l’entreprise dans l’imagerie par ultrasons.\n\nAujourd’hui, les technologies d’imagerie médicale n’équipent plus seulement les hôpitaux et les cliniques, mais aussi les cabinets médicaux. Et le marché des agents de contraste s’étend dans les mêmes proportions. «Dans le cas des examens CT, on a besoin d’agents de contraste dans environ 40% des cas et, pour les IRM, entre 30% et 40%», précise Thierry Bettinger.\n\n«La particularité des produits de contraste, c’est que, même s’ils relèvent de l’imagerie et du diagnostic, ils sont considérés comme des médicaments d’un point de vue réglementaire, observe Vincent Letondal. Cela signifie qu’il faut passer les trois phases d’essais cliniques pour chaque indication. Et refaire l’exercice même en cas de très petites modifications.»\n\n### Le bâtiment d’abord\n\nIl faudra plus de dix ans pour que cet agent de contraste à base de microbulles, reçoive sa première approbation d’usage, en échocardiographie. Une autorisation pour le territoire européen, délivrée en 2001. Mais l’entreprise ne l’a pas attendue pour décider, en 1996, d’acheter un terrain à Plan-les-Ouates et de faire construire son usine. Le bâtiment sera inauguré un an avant cette première mise sur le marché.\n\nD’autres autorisations d’application suivront. En améliorant la visualisation des vaisseaux sanguins, l’agent de contraste genevois permet par exemple d’identifier des lésions tumorales dans le foie ou dans les seins, ou de détecter une inflammation des reins, notamment en cas de reflux d’urine chez les enfants. Plus récemment, il a été autorisé en Chine pour l’examen des trompes de Fallope, dont les anomalies – occlusion, nécrose ou inflammation – sont à l’origine de problèmes de fertilité. Le produit est aujourd’hui commercialisé dans 44 pays et les indications vont encore s’étendre.\n\nPour accompagner cette montée en puissance, Bracco emploie à présent une cinquantaine de chercheurs à Genève, dans son centre de recherche et développement. Leur travail soutient la production, les essais cliniques, et aussi le développement de nouveaux outils d’analyse informatique. Un logiciel de quantification développé par la maison permet par exemple d’extraire de nombreux paramètres des images afin d’aider les médecins à mieux caractériser une pathologie, exploitant les nouveaux horizons ouverts par l’intelligence artificielle.\n\n### Moins de procédures invasives\n\nSur son écran, Thierry Bettinger nous présente encore une nouvelle microbulle. Baptisée BR55, elle se distingue de la précédente par la présence de petites molécules à sa surface.\n\n«Il s’agit toujours d’une bulle de lipides qui contient un gaz fluoré et qui sont suffisamment grosses pour rester dans les vaisseaux sanguins, explique-t-il. Mais on a ajouté sur l’enveloppe des ligands, des molécules qui se lient naturellement à d’autres – ici à une protéine _(VEGFR2, ndlr.)_ impliquée dans l’angiogenèse.»\n\nDans le corps, l’angiogenèse est le processus naturel de formation des vaisseaux sanguins. Elle joue un rôle déterminant pendant la croissance et la cicatrisation. Mais les cancers détournent ce mécanisme pour irriguer les cellules tumorales.\n\nThierry Bettinger, directeur du centre de recherche (à g.) et Vincent Letondal, directeur du site genevois, devant le mur de brevets de l’entreprise. | Heidi.news\n\n«En se liant à ces biomarqueurs, BR55 permet de rendre visibles des cancers comme ceux de la thyroïde ou du sein, explique Thierry Bettinger. Mais l’angiogenèse intervient aussi dans certaines inflammations chroniques de l’intestin, comme la maladie de Crohn. Ce qui permettrait un diagnostic par simple échographie, sans recours à des procédures invasives comme la coloscopie.»\n\nCes nouvelles indications vont faire prochainement l’objet d’essais cliniques de phase III à grande échelle. Pour la détection de la maladie de Crohn, BR55 a obtenu la désignation «Fast Track» de l’agence américaine du médicament (FDA), une procédure accélérée.\n\n### Médicaments ciblés\n\nMais les microbulles de Bracco pourraient se révéler utiles dans d’autres domaines que l’imagerie diagnostique. Notamment, la délivrance de médicaments de haute précision.\n\n«Sous l’effet des ultrasons, ces microbulles se gonflent et se dégonflent rapidement, explique Thierry Bettinger. Lorsqu’elles oscillent dans les vaisseaux sanguins, elles exercent une pression sur leur paroi et la rendent temporairement plus perméable.» Les chercheurs tentent à présent d’exploiter ce phénomène en focalisant les ultrasons sur une zone très précise, pour faciliter le passage de médicaments injectés dans le sang vers des tissus normalement difficiles à atteindre. Comme le cerveau par exemple, dont la barrière hémato-encéphalique est un filtre extrêmement sélectif qui bloque environ 98% des molécules thérapeutiques. Et aussi le pancréas, dont les barrières biologiques sont un facteur limitant pour le traitement des tumeurs lorsqu’elles s’y développent.\n\nPour cela, Bracco collabore avec d’autres sociétés, comme la Taïwanaise NaviFUS, qui a développé un dispositif capable de concentrer les ultrasons dans un volume de la taille d’un grain de riz, et la Canadienne Arryus Technologies pour des ultrasons concentrés dans l’abdomen. Une première application envisagée concerne une certaine forme de cancer du cerveau, le glioblastome. Les essais de phase II suggèrent une augmentation marquée de la pénétration du médicament. Un essai de phase III est en cours, avec des résultats attendus en 2027.\n\n### Thérapies cellulaires abordables\n\nLes microbulles de Bracco pourraient aussi trouver une application inattendue dans les thérapies cellulaires, un domaine en plein essor.\n\nLe succès le plus spectaculaire de ces approches porte un acronyme: CAR-T. Cette immunothérapie consiste à prélever chez un patient des lymphocytes T – des globules blancs chargés d’éliminer les cellules anormales – puis à les modifier en laboratoire pour qu’ils reconnaissent les cellules cancéreuses. Réinjectées dans l’organisme, ces cellules reprogrammées peuvent détruire tumeurs et métastases.\n\nBracco emploie 72 personnes dans la production sur son site genevois. | Bracco / Niclas Jenssen\n\nMais ces traitements restent extrêmement coûteux. Les thérapies Yescarta de Gilead Sciences et Kymriah de Novartis, utilisées contre certaines leucémies, coûtent entre 370’000 et 500’000 francs par patient. Malgré leur efficacité, moins de 20% des patients américains éligibles y ont accès, et moins de 5% dans le monde.\n\n### Velcro moléculaire\n\nUne partie de ce coût vient d’une étape clé: l’isolement des cellules d’intérêt à partir du sang du patient. Aujourd’hui, cette sélection repose sur des microbilles magnétiques recouvertes d’anticorps qui se fixent aux cellules recherchées avant d’être captées par des aimants.\n\nLes chercheurs de Bracco ont découvert que leurs microbulles lipidiques pouvaient remplir cette fonction autrement. En ajoutant sur leur surface une molécule appelée streptavidine, ils peuvent y accrocher les anticorps capables de reconnaître les cellules ciblées – un système que Thierry Bettinger compare à un «velcro moléculaire».\n\nUne fois attachées aux cellules d’intérêt, les microbulles les rendent plus légères. Elles peuvent alors être séparées du reste simplement par flottaison dans une solution. La méthode permet d’enrichir une population cellulaire jusqu’à 99%, alors qu’elle ne représente parfois que quelques pourcents du mélange initial.\n\nContrairement aux microbilles métalliques, les microbulles se dissolvent ensuite facilement. Selon les chercheurs, cette approche pourrait simplifier une étape aujourd’hui considérée comme l’un des principaux goulets d’étranglement dans la production de thérapies cellulaires.\n\nL’enjeu est considérable. Longtemps limitées à certaines leucémies, ces thérapies sont désormais étudiées contre d’autres cancers, mais aussi contre des maladies rares ou auto-immunes. Plus de 2000 essais cliniques sont actuellement en cours dans le monde.\n\nPour exploiter ce potentiel, Bracco Genève a constitué une équipe dédiée et multiplie les collaborations. Le groupe travaille notamment avec un fabricant chinois, CellBri, pour intégrer cette méthode de sélection cellulaire dans un système de production automatisé. Dans le cadre d’un projet soutenu depuis octobre 2025 par Innosuisse, les chercheurs collaborent également avec un start-up vaudoise (Limula) et des experts de l’Université de Fribourg afin d’intégrer ce procédé dans une plateforme entièrement automatisée.\n\nLe site genevois de Bracco emploie 50 chercheurs. | Bracco\n\n### Prêts pour demain\n\nDe la délivrance ciblée de médicaments aux thérapies cellulaires, les pistes explorées autour des microbulles se multiplient. Cette diversification explique aussi les investissements industriels engagés par le groupe.\n\nAvec l’extension de son site genevois, Bracco s’est doté d’une unité conçue pour accueillir les prochaines générations de microbulles. «L’intérêt de cette nouvelle installation, c’est qu’elle est prête à fabriquer des microbulles comme BR55, explique Vincent Letondal. Une salle a aussi été réservée pour d’autres générations à venir.»\n\nBracco Genève va-t-elle bientôt tripler sa production et atteindre son potentiel de six millions de flacons par an? Les applications médicales explorées aujourd’hui – de l’imagerie ciblée aux thérapies cellulaires – laissent en tout cas penser que l’histoire des microbulles genevoises ne fait peut-être que commencer.",
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