Gene de risco para Alzheimer altera o cérebro décadas antes dos sintomas, aponta estudo

A perda de memória é o sinal mais conhecido do Alzheimer, mas está longe de ser o primeiro. Um novo estudo publicado na revista Nature Aging, indica que as alterações no cérebro começam muito antes disso, de forma silenciosa, afetando os circuitos neurais enquanto tudo ainda parece normal. Pesquisadores dos Institutos Gladstone, nos Estados Unidos, identificaram uma cadeia de eventos moleculares desencadeada pelo gene APOE4, a principal variante genética associada ao risco de Alzheimer, que afeta diretamente os neurônios desde fases precoces da vida. Esse trabalho não só aprofunda a compreensão da doença como também aponta um possível alvo terapêutico. Um cérebro hiperativo antes do declínio O APOE4 está presente em cerca de 25% da população e em até 75% dos pacientes com Alzheimer. Ainda assim, o mecanismo exato por trás desse risco elevado permanecia pouco claro. Nesse novo estudo, camundongos portadores do gene apresentaram neurônios menores e mais “hiperativos” em regiões do hipocampo, área crucial para a memória, mesmo sem sinais aparentes de déficit cognitivo. Esse comportamento, segundo os cientistas, antecipa problemas de aprendizagem e memória que surgem mais tarde. “Isso sugere que o APOE4 acelera um processo semelhante ao envelhecimento normal e pode explicar por que pessoas com essa variante genética têm maior probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer mais cedo na vida”, afirma Yadong Huang, MD, PhD, diretor associado do Instituto Gladstone de Doenças Neurológicas e um dos autores principais do estudo, em comunicado. A análise também revelou que essas alterações não são aleatórias. “Até onde sabemos, este é o primeiro estudo que examinou diretamente o que o APOE4 faz com a função dos neurônios em diferentes idades”, diz Misha Zilberter, autora sênior do trabalho. “Descobrimos mudanças fundamentais nos circuitos cerebrais que ocorriam em camundongos jovens que ainda apresentavam aprendizado e memória normais e, o mais importante, que essas mudanças previam déficits cognitivos no futuro.” A proteína Nell2 Ao investigar o mecanismo por trás dessas alterações, os pesquisadores identificaram um elemento central: a proteína Nell2. Em cérebros com APOE4, ela é produzida em excesso, fazendo com que os neurônios encolham e se tornem mais excitáveis, uma combinação que pode desorganizar os circuitos neurais. Quando os cientistas reduziram os níveis de Nell2 em camundongos adultos, os neurônios recuperaram seu tamanho e funcionamento normais. Isso ocorreu mesmo após o início das alterações. “O que é empolgante sobre o Nell2 é que conseguimos reverter as manifestações da doença em camundongos adultos reduzindo seu nível”, explica Huang. “Isso nos mostra que o dano não é irreversível e que pode haver uma janela de intervenção mesmo depois que os processos da doença já foram desencadeados.” Uma mudança de paradigma Outro achado importante desafia uma hipótese antiga da neurociência de que os efeitos do APOE4 estariam ligados principalmente aos astrócitos, células de suporte do cérebro. O estudo mostra que o impacto direto ocorre nos próprios neurônios. “Quando excluímos o gene APOE4 dos astrócitos, nada mudou”, diz Zilberter. “Mas quando o excluímos dos neurônios, as células aumentaram de tamanho e voltaram a funcionar normalmente.” Para os pesquisadores, essa mudança de foco pode redefinir estratégias futuras. “Isso muda a forma como pensamos sobre o Alzheimer”, afirma Huang. “Entender o que acontece nos neurônios desde cedo pode abrir caminho para terapias preventivas.” Os resultados mostraram que o Alzheimer não começa com a perda de memória, ela é apenas a fase final de um processo que se desenvolve ao longo de décadas. Se confirmadas em humanos, as descobertas podem levar ao desenvolvimento de medicamentos capazes de bloquear a ação da Nell2 em pessoas com alto risco genético. Mais do que tratar a doença, a proposta passa a ser interrompê-la antes que ela se manifeste. Nesse cenário, o Alzheimer pode deixar de ser um destino inevitável para se tornar uma condição, potencialmente, evitável.