Horário do tratamento de câncer pode melhorar eficiência da resposta? Estudo investigou

Há algum tempo, pesquisadores vêm observando um padrão curioso em estudos com pacientes oncológicos: aqueles que recebem imunoterapia pela manhã parecem apresentar resultados melhores do que os tratados no período da tarde. Até recentemente, porém, essas evidências vinham quase exclusivamente de análises retrospectivas, sujeitas a vieses como perfil socioeconômico, estado de saúde geral e disponibilidade de horários — fatores que poderiam influenciar quem é atendido mais cedo ou mais tarde no dia Agora, um novo ensaio clínico randomizado e controlado, publicado na segunda-feira (2) na revista Nature Medicine, oferece a evidência mais robusta até o momento de que o horário do tratamento pode, de fato, influenciar a resposta ao câncer. O estudo investigou se alinhar a quimioimunoterapia aos ritmos circadianos (os ciclos biológicos de cerca de 24 horas que regulam funções como metabolismo e atividade do sistema imunológico, popularmente chamados de “relógios biológicos”) poderia melhorar a sobrevida de pacientes com câncer de pulmão avançado. Resultados expressivos A pesquisa analisou 210 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células em estágios avançados (3C ou 4), todos tratados com quimioterapia associada a um inibidor de checkpoint imunológico — pembrolizumabe ou sintilimabe, dois anticorpos que atuam por mecanismos equivalentes. Os participantes foram randomizados para receber as infusões antes das 15h ou após esse horário, a cada três semanas, durante os quatro primeiros ciclos do tratamento. Logo após cada infusão de imunoterapia, todos os pacientes recebiam quimioterapia, intervenção considerada menos sensível ao horário de administração. Após os quatro ciclos iniciais, os participantes continuaram com as mesmas medicações até progressão da doença ou perda de resposta, mas sem controle rígido do horário. Focar nos primeiros ciclos foi suficiente para produzir diferenças substanciais nos desfechos de sobrevida. Após um acompanhamento médio de 29 meses, os resultados mostraram uma diferença marcante entre os grupos. Pacientes tratados antes das 15h apresentaram uma sobrevida global mediana de 28 meses, enquanto aqueles tratados mais tarde sobreviveram, em média, 16,8 a 17 meses. A sobrevida livre de progressão também foi significativamente maior no grupo da manhã: 11,3 meses, contra 5,7 meses no grupo da tarde, correspondendo a uma redução aproximada de 60% no risco de progressão da doença. “Os efeitos são absolutamente enormes”, afirma Francis Lévi, professor da Universidade Paris-Saclay, na França, e coautor do estudo, em entrevista à New Scientist. “É quase o dobro do tempo de sobrevida”. Ritmos circadianos na resposta imunológica A principal hipótese para explicar os achados envolve a dinâmica circadiana do sistema imunológico, em especial das células T — o alvo central dos inibidores de checkpoint. Evidências experimentais e clínicas sugerem que essas células tendem a se acumular nos tecidos periféricos e no microambiente tumoral durante a manhã, migrando gradualmente para a circulação sistêmica ao longo do dia. Nesse contexto, a administração precoce da imunoterapia poderia favorecer a ativação de células T já posicionadas próximas ao tumor, potencializando a resposta antitumoral. “Quando o tratamento é feito mais cedo, as células T estão mais próximas do alvo e, portanto, destroem uma fração maior do tumor”, explica Lévi. Ainda assim, o mecanismo permanece incompleto. Os especialistas apontam que o pembrolizumabe, por exemplo, possui meia-vida superior a três semanas, permanecendo ativo no organismo continuamente. Isso torna menos intuitivo como uma diferença de poucas horas na infusão inicial poderia se traduzir em efeitos prolongados na sobrevida. “Nós ainda não conhecemos o mecanismo real, mas essa será uma área central de investigação daqui para frente”, aponta Yongchang Zhang, outro coautor da produção, à STAT News. Estudos pré-clínicos em modelos animais também indicam que diferentes populações de células imunes apresentam padrões distintos de atividade ao longo do dia, o que reforça a plausibilidade biológica, ainda que não explique completamente a magnitude do efeito observado em humanos. Próximos passos do projeto O estudo não elimina todas as incertezas. O número de participantes, por exemplo, é considerado modesto para um ensaio desse tipo. Além disso, vale lembrar que parte dos pacientes inicialmente avaliados não foi incluída na randomização, o que pode introduzir algum grau de viés de seleção. Por isso, antes de mudar as práticas clínicas vigentes e, assim, reorganizar a forma como a terapia é feita, mais estudos precisam ser conduzidos. Os próprios autores reconhecem isso. Não à toa, em pesquisas futuras, eles pretendem explorar janelas temporais mais estreitas — por exemplo, comparar infusões às 9h, 11h ou 14h — e avaliar se o controle do horário também nos ciclos posteriores amplia os benefícios. Outra linha promissora é investigar se o efeito varia conforme o perfil individual, já que pessoas matutinas e noturnas podem apresentar flutuações imunológicas distintas ao longo do dia. Também permanece em aberto por enquanto a generalização dos achados para outros tipos de câncer. Tumores frequentemente tratados com imunoterapia, como os de pele e bexiga, podem apresentar comportamento semelhante, enquanto neoplasias historicamente pouco responsivas — como câncer de próstata e pâncreas — dificilmente se tornariam sensíveis apenas com o ajuste do horário do tratamento.